وقتی استامینوفن کشنده می شود

استامینوفن معمول‌ترین داروی مصرفی بدون نسخه در جهان و یکی از شایع‌ترین عوامل مسمومیت است که افراد خواسته یا ناخواسته در معرض آن قرار می‌گیرند. براساس مطالعه انجام شده در مرکز مسمومیت‌های لقمان، بعد از داروهای آرام‌بخش، استامینوفن و داروهای قلبی‌عروقی شایع‌ترین عوامل مسمومیت‌های مراجعه کننده به آن مرکز را تشکیل می‌دهند.

استامینوفن معمول‌ترین داروی مصرفی بدون نسخه در جهان و یکی از شایع‌ترین عوامل مسمومیت است که افراد خواسته یا ناخواسته در معرض آن قرار می‌گیرند. در ایالات متحده علت 18 درصد از موارد نارسایی بدون علت اولیه کبد، در نهایت ناشی از مصرف استامینوفن تشخیص داده شده است. هر چند آمار دقیقی از میزان مصرف و شیوع مسمومیت ناشی از این دارو در ایران نیست، تخمین زده می‌شود که بیش از یک میلیارد قرص استامینوفن در سال در کشور مصرف می‌شود. براساس مطالعه انجام شده در مرکز مسمومیت‌های لقمان، بعد از داروهای آرام‌بخش، استامینوفن و داروهای قلبی‌عروقی شایع‌ترین عوامل مسمومیت‌های مراجعه کننده به آن مرکز را تشکیل می‌دهند. در غالب موارد مسمومیت به این علت ایجاد می‌شود که افراد باور دارند این دارو بی‌خطر است یا اطلاعی از وجود استامینوفن، به عنوان بخشی از ترکیب مورد استفاده‌شان، ندارند برای مثال می‌توان استفاده مزمن را از ترکیب‌های حاوی استامینوفن ـ اوپیوئید نام برد.

فارماکولوژی و دوز درمان

حداکثر دوز درمانی استامینوفن در روز، در بزرگسالان مصرف کننده قرص‌های mg 325، کمتر از mg 4000 و در صورت مصرف فراورده‌های mg 500ای، mg 3000 توصیه شده و نیابد بیش از 10 روز پشت سر هم استفاده شود. در کودکان حداکثر دوز مجاز مصرف در روز، mg/kg 75 است.

در مصرف دوز درمانی استامینوفن، بخش اصلی دارو در کبد سولفوره یا گلوکرونیزه شده و بخش اندکی توسط سیتوکروم P450 به متابولیتی فعال و سمی (NAPQ1) تبدیل می‌شود که توسط گلوتاتیون کبدی به ترکیبی غیرسمی تبدیل و از طریق ادرار دفع می‌شود ولی در موارد مصرف دوزهای مسمومیت‌زا، ایجاد متابولیت سمی به شدت افزایش یافته، گلوتاتیون کبدی قادر به سم‌زدایی کامل آن نخواهد بود و NAPQ1 روند نکروز سلول‌های کبدی را از همان 12 ساعت نخست بعد از مسمومیت آغاز می‌کند.

تظاهرات بالینی

مسمومیت با استامینوفن را از این‌رو می‌توان قاتلی خاموش نامید که تظاهرات بالینی آن غیراختصاصی و شروع آنها با تاخیر است.

تظاهرات بالینی را می‌توان به 4 مرحله تقسیم کرد:
24 ساعت نخست، با شکایات غیراختصاصی از جمله بی‌اشتهایی، تهوع و استفراغ و ناخوشی، روز دوم تا سوم بعد از مسمومیت که شکایات روز اول برطرف شده، اما نشانه‌های بالینی آسیب کبدی، از جمله درد و حساسیت بخش فوقانی و راست شکم و افزایش آنزیم‌های کبدی آشکار می‌‌شود.

روزهای سوم و چهارم که برخی از بیماران به سمت نارسایی طوفانی (Fulminant) کبدی پیشروی می‌کنند. در این مرحله اسیدوز متابولیک، کواگولوپاتی، انسفالوپاتی و علایم راجعه گوارشی مشهود است.

بیمارانی که از مرحله نارسایی کبدی جان سالم به در می‌برند، وارد مرحله چهار شده، طی 2 هفته آتی شروع به بازسازی کبدی کرده و طی 1-3 ماه، نارسایی کبدی به طور کامل برطرف می‌شود.

تشخیص

برای تشخیص مسمومیت حاد با استامینوفن، ابتدا باید به فکر این مسمومیت بود، وگرنه تشخیص آن مشکل نیست و از طریق غلظت سرمی استامینوفن و تخمین زمان سپری شده بعد از مصرف آن مهیا می‌شود. با همین توضیح، شرح حال، نخستین قدم موثر در تشخیص مسمومیت است.

در شک به مسمومیت با استامینوفن، ضمن انجام تست‌های آزمایشگاهی معمول، آنزیم‌های کبدی و تست‌های انعقادی باید اندازه‌گیری شود، ولی در واقع زمانی مسمومیت با استامینوفن مطرح می‌شود که استامینوفن:

بیش از g 10 یا mg/kg 200 به صورت یک دوز منفرد مصرف شود.
بیش از g 10 یا mg/kg 200 در یک بازه زمانی 24 ساعته مصرف شود.
بیش از g 6 یا mg/kg 150 طی 24 ساعت و در دو روز پشت سر هم مصرف شود.

در کودکان کمتر از 6 سال، مصرف خوراکی mg/kg 200 یا بیشتر به صورت یک دوز منفرد یا طی 8 ساعت یا مصرف mg/kg 150 طی 24 ساعت و در دو روز پشت سر هم به عنوان مواجهه مسمومیت‌زا در نظر گرفته می‌شود.

باید در نظر داشت مقادیری که در بالا ذکر شد، مقادیری است که به صورت تجربی به دست آمده و حاصل مطالعات انسانی نیست ولی در بخش‌های اورژانس به عنوان مقادیری توصیه می‌شوند که به طور وسیع برای تصمیم‌گیری‌ها استفاده می‌شوند. حتی در مواردی که شرح حال بیمار قابل اعتماد نیست و بیمار گزارشی مبنی بر مصرف بیش از g 10-12 داشته، غلظت سرمی استامینوفن بعد از 4 ساعت بیش از g/mLµ 150 است، در 40 تا 70 درصد موارد مواجهه با دوزهای مسمومیت‌زا وجود داشته است.

به جهت اینکه فراورده‌های حاوی استامینوفن فراوان بوده و تظاهرات بالینی تاخیری بعد از مسمومیت حاد و عوارض جدی ناشی از مسمومیت حاد بدون مصرف ضدسم چشمگیر است، اندازه‌گیری غلظت سرمی برای تمامی بیماران مشکوک به مصرف دوزهای مسمومیت‌زای استامینوفن که به بخش اورژانس مراجعه می‌کنند، توصیه می‌شود.

در برخی از موارد، علی‌رغم انکار بیماران، سطوح سرمی استامینوفن در محدوده مسمویت‌زا، مشاهده می‌شود. در صورتی که ارزش درمان یک بیمار را با تشخیص مسمومیت با استامینوفن در کنار هزینه تست آزمایشگاهی استامینوفن سرمی قرار دهیم، آزمایش کردن سطح سرمی استامینوفن برای تمام بیماران با شرح حال مصرف تعمدی داروها، مقرون به صرفه است. حتی می‌توان حداقل از یک تست کیفی ادراری برای تشخیص مسمومیت با استامینوفن استفاده کرد.

نوموگرام روماک ـ ماتیو (Rumak-Mattew)

نوموگرام در واقع از مطالعات گذشته‌نگری حاصل می شود که دوز مسمومیت استامینوفن را در کنار نتایج بالینی‌شان تحلیل کرده‌اند. در واقع در نوموگرام خط پایه‌ای وجود دارد که احتمال مسمومیت را از عدم احتمال مسمومیت جدا کرده و بر اساس غلظت سرمی g/mLµ 200 بعد از 4 ساعت از مصرف استامینوفن حاصل می‌شود. برای افزایش محدوده بی‌خطر بودن، این خط پایه قابل تقلیل به غلظت سرمی g/mLµ 150 بعد از 4 ساعت از مصرف استامینوفن است. نوموگرام فقط به دنبال مصرف یک دوز واحد و در فاصله زمانی 4 تا 24 ساعت بعد از مصرف استامینوفن قابل استفاده است. در واقع این نمودار در موارد مسمومیت‌های مزمن یا مکرر یا در محدوده زمانی خارج از 20 ساعت رمز شده قابل استفاده نیست.

درمان مسمومیت با استامینوفن

مطالعات نشان داده در مواردی که غلظت سرمی بعد از 4 ساعت از مصرف استامینوفن در بخش بالایی خط پایه نوموگرام قرار می‌گیرد، در 60 درصد موارد منتهی به هپاتوتوکسیسیتی شده است (که به صورت ALT بیشتر از iU/mL 1000 تعریف شده است) و در 1درصد موارد خطر نارسایی کلیه و در 5 احتمال مرگ‌و‌میر مشاهده شده است. در مواردی که میزان غلظت سرمی بیش از g/mLµ 300 در نوموگرام بوده، احتمال 90 درصد برای وقوع هپاتوتوکسیسیتی مشاهده شده است. در مقابل، در بیمارانی که غلظت سرمی بیش از g/mLµ 150 در نوموگرام داشته‌اند، با وجود عدم دریافت آنتی‌دوت یا ضدسم مناسب، بروز هپاوتوکسیسیتی کمتر از 1 درصد گزارش شده و در تمام موارد، بیماران بدون عوارضی چشمگیر بهبود یافته‌اند.

نکته قابل‌توجه این است که استفاده از نوموگرام در موارد مصرف خوراکی استامینوفن قابل استفاده است و هیچ روشی برای تعیین مسمومیت بالقوه در صورت مصرف بیش از حد استامینوفن به صورت وریدی معین نشده است. متاسفانه در اکثر مواقع مسمومیت ناشی از مصرف وریدی استامینوفن در اطفال و در مصرف بیمارستانی گزارش شده که در نتیجه اشتباه در محاسبه دوز تجویزی توسط کادر درمانی به وقوع پیوسته و با توجه به در دسترس بودن استامینوفن وریدی در بخش‌های اورژانس در داخل کشور، عدم محاسبه دقیق دوز تجویزی، به خصوص به علت اطلاعات نامناسب پزشک از دوز مصرفی دارو در اطفال و تصور غالب مبنی بر بی‌خطر بودن دارو، می‌تواند منجر به مسمومیت‌های ناخواسته در بیماران شود.

قدم بعد از تشخیص مسمومیت، انتخاب مناسب‌ترین درمان است. راهبرد درمانی در موارد مسمومیت شامل موارد زیر هستند:

آلودگی‌زدایی دستگاه گوارش
پاک‌سازی دارو با استفاده از روش‌های خارج از بدن (Extracorporeal)
تجویز آنتی‌دوت یا ضدسم
هرچند سنگ بنای اصلی درمان در نهایت شامل استفاده به موقع از ضدسم و درمان‌های حمایتی خواهد بود.

آلودگی‌زایی دستگاه گوارش: در غالب موارد مسمومیت با استامینوفن، آلودگی‌زدایی مناسب دستگاه گوارش شامل تجویز ذغال فعال از ابتدا به صورت خوراکی یا از طریق لوله بینی ـ معده‌ای خواهد بود. القا استفراغ از طریق تحویز شربت اپیکا توصیه نمی‌شود، چراکه می‌تواند تجویز آنتی‌دوت خوراکی را به تعویق بی‌اندازد. به علاوه، اشکال تهاجمی‌تر پاکسازی دستگاه گوراش مانند شستشوی معده یا شستشوی تمامی روده (Whole-bowe- Irrigation) نیاز نیست، زیرا جذب روده‌ای استامینوفن بسیار سریع است و در صورت شروع ضدسم بدون فوت وقت برای انجام شسشتوی دستگاه گوراش، احنتمال موفقیت درمان بیشتر خواهد بود.

پاک‌سازی دارو با استفاده از روش‌های خارج از بدن (Extracorporeal):سم‌زدایی با استفاده از روش‌های خارج از بدن به صورت گزارش‌های موردی در مورد بیمارانی بوده که بعد از مسمومیت جدی با استامینوفن و تاخیر در شروع درمان، از این روش‌ها با هدف خارج کردن دارو و درمان انسفالوپاتی کبدی استفاده شده است. هرچند نقش چنین درمان‌هایی در مدیریت درمان موارد مسمومیت شدید هنوز مشخص نبوده و نیاز به مطالعات بیشتر دارد.

استیل سیستین سنگ بنای درمان مسمومیت با استامینوفن

اساسی‌ترین نفش در درمان مسمومیت با استامینوفن بر عهده استیل‌سیستئین قرار گرفته است. مکانیسم اثر کاملا مشخص نیست ولی به نظر می‌رسد در 8 ساعت اول بعد از مصرف استامینوفن، می‌تواند مانع اتصال NAPQ1 به ماکرومولکول‌های کبدی شده و از ایجاد عوارض مسمومیت جلوگیری کند (تاثیربخشی تقریبا 100 درصد). بعد از 24 از مصرف استامینوفن نیز می‌تواند به عنوان آنتی‌اکسیدان و افزایش دهنده جریان خون و اکسیژناسیون بافتی، میزان آسیب کبدی را به حداقل برساند. مطالعات نشان می‌دهند استفاده از استیل‌سیستئین طی دوره بارداری با همان دوزهای توصیه شده در افراد غیرباردار موثر و بی‌خطر خواهد بود.

استیل‌سیستئین وریدی: استفاده وریدی راحت‌تر، قابل‌پذیرش‌تر از طرف بیمار و سریع‌تر است. رژیم درمانی استاندارد وریدی پروتکل 20 ساعته با دوز بارگیری µg/kg 150 طی 15 تا 60 دقیقه و دوز نگهدارنده اولیه انفوزیون µg/kg 50 طی 4 ساعت و سپس ادامه درمان با انفوزیون µg/kg 100 طی 16 ساعت بعدی است. در موارد نارسایی طوفانی کبدی مسیر درمانی توصیه شده، تجویز وریدی دارو است.
استیل‌سیستئین خوراکی: در ایالات متحده پروتکل خوراکی 72 ساعته استفاده می‌شود که شامل µg/kg 140 دوز بارگیری اولیه و 17 دوز بعدی µg/kg 70 هر 4 ساعت است. اثربخشی و بی‌خطر بودن درمان وریدی و خوراکی مشابه است ولی با توجه بالاتر بودن خطر آنافیلاکسی در موارد درمان وریدی، در بیماران پرخطر برای واکنش های حساسیتی از جمله بیماران مبتلا به آسم تجویز خوراکی مناسب‌تر است. هرچند دارو طعم دلپذیری ندارد و در صورت تهوع و استفراغ، ابتدا باید با درمان دارویی مناسب کنترل شود.

در کل، اگر بیمار در کمتر از 4 ساعت بعد از مسمومیت مراجعه کند و امکان اندازه‌گیری سطح سرمی استامینوفن در کمتر از 8 ساعت بعد از مصرف استامینوفن وجود داشته باشد، براساس سطح سرمی و براساس نوموگرام تصمیم به درمان گرفته می‌شود، در غیر اینصورت درمان بلافاصله آغاز می‌شود.

در صورتی‌که بیمار بین 4 تا 24 ساعت بعد از مصرف استامینوفن مراجعه کند، اگر امکان اندازه‌گیری سطح سرمی استامینوفن در کمتر از 8 ساعت بعد از مصرف استامینوفن وجود داشته باشد، براساس سطح سرمی و براساس نوموگرام تصمیم به درمان گرفته می‌شود، در غیر اینصورت درمان بلافاصله آغاز می‌شود.

در صورتی‌که بیمار بعد از 24 ساعت از مصرف مراجعه کند یا زمان مصرف نامشخص باشد، ضمن اندازه‌گیری سطح سرمی استامینوفن و آنزیم‌های کبدی، بیلی‌روبین و تست‌های انعقادی، درمان باید بلافاصله شروع شود و در صورت سطح قابل اندازه‌گیری سرمی یا آنزیم‌های افزایش یافته کبدی، باید ادامه یابد.

نیاز به بستری و پیگیری بیمار

بسیاری از متخصصین توصیه می‌کنند بعد از تکمیل درمان، مجددا سطح سرمی استامینوفن و آنزیم‌های کبدی اندازه‌گیری شود و حتی درمان با انفوزیون دوز µg/kg/h 25/6 ادامه باید، تا زمانی که سطح دارو به زیر µg/mL 10 برسد.
همه بیماران نیارمند درمان با استیل‌سیستئین باید تا زمان تکمیل درمان بستری شوند. بیمارانی که در معرض خطر هپاتوتوکسیسیتی نیستند، بعد از 4-6 ساعت تحت نظر بودن می‌توانند از بخش اورژانس ترخیص شوند./